Доказова медицина і критичні стани. Доказова медицина. Медичні

21.09.2015

Доказова медицина і критичні стани

С. В. Царенко, Г. К. Болякина

НДІ швидкої допомоги ім. Н.В. Скліфосовського, Всеросійський інститут наукової і технічної інформації (ВІНІТІ) РАН), Москва

У 2000 р. ми вже зверталися до питань методології доказової медицини в клінічній практиці анестезіологів і реаніматологів [4]. На жаль, за минулий час майже нічого не змінилося у вітчизняних дослідженнях, ні на практиці. У зв’язку з цим у пропонованому повідомленні будуть розглянуті найважливіші, на наш погляд, положення доказової медицини, без знання і розуміння яких неможливо читати і оцінювати зарубіжні статті, а також планувати і здійснювати дослідження, що відповідають сучасним вимогам медичної науки і клінічної практики [2].

Як відомо, на рубежі 80-90-х років ХХ століття народилася нова наука – клінічна епідеміологія, яка відбирає і систематизує достовірні результати різних методів діагностики і лікування [9]. Метою клінічної епідеміології є розробка і застосування таких методів клінічного спостереження, які дають можливість робити справедливі висновки, уникаючи впливу систематичних і випадкових помилок. Для виключення систематичних помилок враховують особливості відбору пацієнтів (порівнювані групи пацієнтів розрізняються тільки по досліджуваному ознакою, а не за іншим чинникам, впливає на результат). Крім того, проводять оцінку втручаються факторів (не повинно бути зв’язки одного фактора з іншим і спотворення ефекту одного фактора ефектом іншого). Обов’язковим є увага до методів виміру (в порівнюваних групах хворих використовуються різні методи вимірювання). Випадкових помилок уникнути не можна, але ступінь їх впливу можна оцінити кількісно за допомогою статистичних методів.

Головний постулат клінічної епідеміології – кожне клінічне рішення має базуватися на строго доведених наукових фактах. Цей постулат отримав назву «evidence-base medicine» – медицина, заснована на доказах, чи доказова медицина. Згідно з принципами доказової медицини в діагностиці, лікуванні і профілактиці захворювань повинні використовуватися тільки ті методи, ефективність яких доведена раціонально організованими об’єктивними порівняльними дослідженнями. Вірно і зворотне. Методи, неефективність яких доведена, не повинні використовуватися. Складніше йде справа з використанням широкої повсякденній практиці методів, ефективність яких не підтверджена ще в рамках доказової медицини. Швидше за все, на широке впровадження цих методів повинен бути накладений тимчасовий мораторій.

Яким же вимогам повинні відповідати дослідження, результати яких можна розглядати в якості керівництва до дії? Мабуть, найбільш важливі наступні:

  • Правильна організація (дизайн) дослідження і математично обгрунтований спосіб рандомізації.
  • Чітко позначені і додержані критерії включення і виключення з дослідження.
  • Правильний вибір критеріїв результату хвороби під впливом лікування і без нього.
  • Коректне використання статистичних методів обробки даних.

З точки зору організації розрізняють наступні типи клінічних досліджень: експериментальні (або контрольовані, з навмисним втручанням) та обсерваційні. В експериментальних дослідженнях (в сенсі організації досліджень, а не використання тварин) дослідник може контролювати або маніпулювати тим фактором, вплив якого на результат хвороби підлягає вивченню й аналізу. При відсутності цієї можливості дослідження відносяться до обсервационным. Незважаючи на очевидну перевагу експериментальних досліджень, до обсервационным не слід ставитися зверхньо. Більше того, добре організоване обсерваційне дослідження набагато інформативніше погано виконаного експериментального.

Обсерваційні дослідження можуть бути проспективними і ретроспективними. Безумовно, проспективні дослідження переважно ретроспективних зважаючи більшої точності способу і тимчасових інтервалів збору інформації. По дизайну (організації) обсерваційні дослідження діляться на одномоментні (іноді також називаються поперечними) і поздовжні, або лонгитудинальные дослідження (тобто проводяться протягом певного тимчасового інтервалу). До поперечним обсервационным досліджень відносять опис випадку, дослідження серії випадків, до подовжнім – дослідження «випадок-контроль», когортне дослідження. Дослідження «випадок-контроль» являють собою ретроспективну оцінку відмінностей групи пацієнтів з тією чи іншою хворобою («випадок») і без цієї хвороби («контроль»). Когортне дослідження дозволяє виробляти проспективне спостереження за виділеною групою населення (когорта).

Експериментальні дослідження обов’язково використовують одну групу пацієнтів, яка підлягає того або іншого способу лікування (основна), та контрольну. В якості контролю може служити і сам хворий до лікування. Крім того, основна (експериментальна) і контрольна група можуть мінятися місцями по ходу дослідження. Такий перехресний дизайн дозволяє зменшити відмінності між групами хворих, однак збільшує ймовірність помилок із-за змін патологічного процесу в часі.

Обов’язковою умовою добре спланованого експериментального дослідження є проведення рандомізації. Дослівний переклад англійського «random» означає «зроблений або вибраний навмання, випадковий, безладний». За деякими даними, на сьогоднішній день близько 20% статей, опублікованих у провідних медичних журналах світу, що містять результати рандомізованих досліджень. Під рандомізацією розуміють процедуру, що забезпечує випадковий розподіл хворих в експериментальну і контрольну групи. Слід особливо підкреслити, що рандомізацію проводять вже після того, як хворий включений у випробування відповідно до протоколу клінічного дослідження. Фахівці, що займаються цією проблемою, підкреслюють, що випадкове, або рандомізоване, поділ не є синонімом безладного, при якому процес поділу не піддається математичному опису. Рандомізація вважається погано організованої при розподілі хворих на групи за номером історії хвороби, страхового поліса або дату народження. Краще всього користуватися таблицею випадкових чисел, методом конвертів або шляхом централізованого комп’ютерного розподілу варіантів лікування[2, 6, 7, 8, 9]. На жаль, згадка про процесі рандомізації не означає правильного її проведення. Дуже часто у статті не зазначається спосіб рандомізації, що ставить під сумнів добру організацію дослідження.

Деякі дослідники віддають перевагу перед початком випробування розподілити по підгрупах пацієнтів з однаковим прогнозом і тільки потім випадково їх окремо в кожній підгрупі (стратификационная рандомізація). Коректність стратификационной рандомізації визнається далеко не всіма [9].

Дослідження можуть бути одноцентровыми або багатоцентрових дослідженнях. В одній лікувальній установі за короткий термін дуже важко сформувати вибірку, однорідну по всьому прогностичними ознаками, тому часто включаються у випробування кілька установ (багатоцентрові дослідження). Рандомізовані дослідження можуть бути відкритими і «сліпими» (замасковані). Відкритим рандомізоване випробування вважається в тому випадку, якщо і пацієнт, і лікар відразу після проведення рандомізації дізнаються про те, який вид лікування буде застосовано у даного хворого. При сліпому дослідженні хворому не повідомляється про вид застосовуваного лікування, і цей момент обговорюється з пацієнтом заздалегідь при отриманні інформованої згоди на дослідження. Лікар дізнається, який варіант лікування отримає хворий, після процедури рандомізації. При виконанні подвійного сліпого дослідження ні лікар, ні пацієнт не знають, який з втручань застосовується у конкретного пацієнта. У потрійному сліпому дослідженні про тип втручання не знають хворий, лікар і дослідник (статистик), що обробляє результати дослідження.

Фахівці, що мають справу з рандомізовані дослідження, відзначають їх труднощі. Одна із серйозних проблем – складність відбору пацієнтів (зазвичай в дослідження, якими б великими вони не були, можна включити тільки 4-8% хворих з усієї популяції з даним захворюванням). Це призводить до зниження обобщаемости результатів на популяцію, тобто доведені в дослідженні результати можна поширювати тільки на хворих, ідентичних за своїми характеристиками тим, які включені в рандомізовані дослідження. Отже, результати однієї клінічної практики не завжди можна рекомендувати для використання в інших умовах без перевірки новим експериментальним дослідженням. Необхідно відзначити, що сам принцип рандомізованих досліджень не виключає отримання помилкових результатів при аналізі і можливості статистичних маніпуляцій.

Результати кількох рандомізованих досліджень з якоїсь проблеми можуть об’єднуватися. Кількісний аналіз об’єднаних результатів декількох клінічних випробувань одного і того ж втручання називають метаанализом. За рахунок збільшення розміру вибірки при метаанализе забезпечується більша статистична потужність, чим у кожному окремому випробуванні. Важливо, однак, пам’ятати, що неправильно проведений метааналіз може вводити в оману через недостатню порівнянність груп хворих та умов проведення лікування в різних дослідженнях [10].

Резюмуючи сказане, треба зазначити, що в даний час у світовій практиці «золотим стандартом» вважаються рандомізовані контрольовані (проспективні) випробування з подвійним або потрійним «сліпим контролем. Ці дослідження відносяться до так званого I класу досліджень. Матеріали цих випробувань і проведений на їх основі метааналіз повинні використовуватися в медичній практиці в якості джерела найбільш достовірної інформації.

Добре сплановані відкриті експериментальні дослідження, обсерваційні проспективні і ретроспективні, відносяться до II класу. При відомій частці критичності результати цих випробувань можуть застосовуватися в практиці.

Дослідження, в організації яких допущені значні помилки, опис випадків і серії випадків відносяться до III класу. Вони, як і індивідуальний лікарський досвід, думка експертів або «авторитетів» розглядаються як не мають достатньої наукової основи. Як кажуть, деякі лікарі все життя роблять одні і ті ж помилки і називають це клінічним досвідом.

Проведений нами короткий аналіз клінічних рандомізованих досліджень за матеріалами публікацій в «Critical Care Medicine» за 2000-2001 рр. показав, що за допомогою рандомізації вивчають різні режими ШВЛ і допоміжної вентиляції легень, впливу багатьох лікарських засобів, видів нутритивної підтримки, еферентної терапії, оцінюють різні втручання при проведенні штучного кровообігу. Роботи одноцентровые або багатоцентрові проводяться в різних країнах: Великобританії, Австрії, Франції, Греції, США, Іспанії, Японії, Італії, Нідерландах, Бельгії, Канаді, Німеччині. В залежності від дослідження кількість хворих, включених у випробування, коливається від 8 до декількох сотень. На жаль, тільки в двох роботах з 18 вказаний спосіб рандомізації: в одному дослідженні – таблиця випадкових чисел, в іншому – метод запечатаних конвертів [1]. Важливо підкреслити, що організація рандомізованих клінічних випробувань у хворих в критичних станах має свої особливості і труднощі [14].

Як не сумно, доводиться констатувати факт, що багато методи лікування продовжують використовуватися в клінічній практиці, незважаючи на доведену випробуваннями I класу неефективність. В якості прикладів можна навести дослідження, які довели неефективність інфузії альбуміну при гіпоальбумінемії, низьких доз дофаміну для профілактики гострої ниркової недостатності, ГБО при багатьох показах, у тому числі при отруєннях окисом вуглецю та ін [3].

В якості позитивного прикладу впливу доказових досліджень в клінічну практику хотілося б зупинитися на рандомізованих контрольованих випробуваннях при сепсисі. Як відомо, проведені в останні роки дослідження, присвячені даній проблемі, не могли виявити поліпшення результатів при різних терапевтичних втручаннях. У зв’язку з цим була зроблена робота, яка поставила за мету на основі систематизованої оцінки методологічної якості рандомізованих випробувань виявити, чи покращується з часом їх якість і відрізняються по якості методологічного дослідження, що оцінюють результати по летальності від досліджень, що використовують сурогатні оцінки результатів [12]. Автори розробили шкалу оцінки якості методології (MQAS, Methodological Quality Assessment Score), яка дозволяє піддавати якість методології рандомізованих контрольованих випробувань за сепсису формалізованої бальною оцінкою. У 2001 р. опубліковані результати клінічного дослідження PROWESS (PROtein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis), довів позитивний вплив дротрекогина альфа (Ксигрис) при лікуванні тяжкого сепсису – достовірне зниження летальності до 28-го дня[15]. Такого сприятливого результату застосування нового лікарського засобу, як в PROWESS, не з’являлося в літературі більше десяти років [5].

Для того, щоб результати доказових досліджень могли бути впроваджені в практику, слід чітко описувати ті категорії пацієнтів, лікування яких вивчалося. Читачі повинні порівняти їх з тими хворими, яких їм доводиться лікувати. Для вирішення цієї задачі обов’язковим є детальний опис і суворе дотримання критеріїв включення хворих у дослідження та виключення з нього. Бажано, щоб ці критерії оцінювались тими засобами, які доступні в повсякденній практиці.

Слід особливо зупинитися на статистикою, при застосуванні якої найбільш часто зустрічаються серйозні помилки. Дуже часто дослідники нечітко уявляють, які статистичні критерії повинні бути використані при різному дизайні досліджень. Характерним прикладом є використання критерію Стьюдента при порівнянні декількох груп один з одним без поправки на так званий «ефект множинних порівнянь». Коректним у цій ситуації є використання дисперсійного аналізу (ANOVA).

У той же час, великою помилкою є статистичний аналіз розходжень між групами, виділеними з усієї популяції обстежених, вже після отримання результатів. Тенденційність цього підходу призводить до помилкових висновків. Це не означає, що так не можна чинити зовсім, просто після такого аналізу необхідно нове окреме дослідження для перевірки отриманих відмінностей, в яких будуть виділені групи хворих до проведення лікування. Більш того, сучасні можливості дисперсійного аналізу та його програмне забезпечення робить можливим коректне планування досліджень порівняно декількох груп хворих з різними методами лікування між собою зі значною економією сил і засобів.

Досить характерною неточністю є нерозуміння існування помилок першого і другого роду. Найчастіше використовується помилка першого роду (Альфа-помилка). При величині цієї помилки в медичних дослідженнях менше 5% (звичайне позначення – р < 0,05) можна стверджувати про наявність та достовірності відмінностей між експериментальною та контрольною групами. На жаль, багато дослідників впевнені, що при величині Альфа-помилки, рівною або більшою 5%, групи хворих нічим не відрізняються і методи їх лікування не мають переваги один перед одним. Це не так. Для судження про відсутність достовірних відмінностей між групами необхідний розрахунок помилки другого роду (Бета-помилки) Ймовірність цієї помилки в медичних дослідженнях повинна бути менше 20%. Досягти такої величини Бетта-помилки вдається тільки при значному числі обстежених хворих, тому не знайдені в більшості досліджень відмінності, як правило, пояснюються просто недостатньою кількістю спостережень.

В якості прикладу можна навести наступні розрахунки. У контрольній групі постраждалих з тяжкою черепно-мозковою травмою (ЧМТ) летальність становить 30-40%. Якщо в результаті лікування летальність в експериментальній групі знизиться на 10%, то ефект лікування можна вважати істотним. Якщо подібного роду зниження летальності не спостерігається, то для того, щоб бути впевненим у відсутності достовірних відмінностей між групами за величиною Бета-помилки менше 20%, знадобиться обстеження понад 350 постраждалих. Якщо ми хочемо довести відсутність менших розходжень, наприклад зниження летальності на 5%, пацієнтів знадобиться в три рази більше.

Наступний принципово важливе питання у дослідженнях на основі доказової медицини – це оцінка ефективності досліджуваного методу лікування. Критерії ефективності ділять на непрямі (сурогатні) і прямі. До непрямих відносять позитивні зміни будь-якого досліджуваного показника (наприклад, підвищення зниженого артеріального тиску, збільшення зменшеного серцевого викиду, нормалізація рівня якихось біологічних субстанцій у крові, відновлення активності ферментів і т.п.). До прямих критеріями ефективності відносять одужання, зниження летальності та ускладнень, скорочення терміну госпіталізації, поліпшення якості життя.

На жаль, більшість досліджень присвячено оцінці сурогатних результатів. В якості прикладу можна навести вивчення рівня внутрішньочерепного тиску при ЧМТ. Високо оцінюючи значення цього показника для результату ушкодження мозку, потрібно підкреслити той важливий факт, що і лікаря, і потерпілого більше хвилює не рівень внутрішньочерепної гіпертензії, а функціональний результат ЧМТ.

Про небезпеку орієнтування на сурогатні результати свідчить чимало фактів. Досить згадати випробування дії флекаїніду для вторинної профілактики раптової смерті після перенесеного інфаркту міокарда. Передумови для випробувань були цілком логічними: аритмії є причиною раптової смерті після інфаркту міокарда, флекаїнід ефективно їх купірує. Однак багатоцентрове дослідження з використанням флекаїніду довелося перервати через те, що хворі в експериментальній групі вмирали частіше, ніж у контрольній. При детальному розгляді властивостей препарату виявилося, що він, крім антиаритмічного ефекту, надавав аритмогенное дію [11].

Наведені факти не означають, що на сурогатні наслідки не треба спиратися зовсім. При відсутності даних про вплив методу лікування на прямі наслідки можна обережно орієнтуватися на результати вивчення сурогатних.

Отже, організація, проведення та оцінка результатів клінічних досліджень, виконаних на основі досягнень доказової медицини – складний і дорогий процес, тому вкрай важливо використовувати в широкій практиці вже отримані дані.

  1. Болякина Р. К. Закс В. О. Приклади рандомізованих досліджень інтенсивної терапії (за матеріалами журналу «Critical Care Medicine» // Новини науки і техн. Сер. Медицина. Вип. Реаніматологія. Інтенсивна терапія. Анестезіологія.– 2002.– № 2.– С. 22-28.
  2. Власов Ст. Ст. Введення в доказову медицину.– М. Медіа Сфера, 2001.– 392 с.
  3. Зільбер А. П. Науково-доказова медицина: реальна користь або дослідницька мода? //Акт. пробл. мед. крит. упоряд.– Петрозаводськ: Вид-во ПетрГУ, 2001.– Вип. 8.– С. 12-23.
  4. Каменська Ст. Н. Каменська М. А. Болякина Р. К. Борисова Л. Ф. Методологія доказової медицини (evidence-based medicine) в клінічній практиці фахівців з медицини критичних станів (огляд літератури) // Вестн. інтенс. терап.– 2000.– № 2.– С. 3-11.
  5. Ніколаєнко Е. М. Новий засіб проти кілера: протеїн в лікуванні хворих з тяжким сепсисом // Новини науки і техн. Сер. Медицина. Вип. Реаніматологія. Інтенсивна терапія. Анестезіологія.– 2002.– № 4.– С. 21-22.
  6. Планування та проведення клінічних досліджень лікарських засобів / Під ред. Ю. Б. Білоусова.– М. ТОВ «Вид-во Товариства клінічних дослідників», 2000.– 579 с.
  7. Самородская В. В. Клінічні дослідження: контрольовані та рандомізовані // Новини науки і техн. Сер. Медицина. Вип. Реаніматологія. Інтенсивна терапія. Анестезіологія.– 2002.– № 2.– С. 19-22.
  8. Ступаков І. Н. Самородская В. В. Рандомізовані дослідження – проблеми і перспективи // Бюлл. НЦССХ ім. А. Н. Бакулєва РАМН.– 2001.– Том 2, № 5.– С. 12-15.
  9. Флетчер Р. Флетчер С. Вагнер Е. Клінічна епідеміологія. Основи доказової медицини / Пров. з англ.– М.:Вид-во Медіа Сфера, 1998.– 352 с.
  10. Brazzi L. Bertolini G. Minelli C. Meta-analysis versus randomised controlled trials in intensive care medicine// Intens. Med Care. – 2000 – Vol. 26 – P. 239-241.
  11. Epstein A. E. Bigger J. T. Wyse B. J. et al. Preliminary report: Effect of encainid and flecainid on mortality in a randomized suppression after myocardial infarction // N. Engl. J. Med.– 1989.– Vol. 321.– P. 406-412.
  12. Graf J. Doig G. S. D. Cook Vincent J. J.-L. Sibbald W. J. Randomizes, controlled in clinical trials sepsis: Has methodological quality improved over time? // Crit. Med Care.– 2002.–Vol. 30, No 2.– P. 461-472.
  13. Healy D. P. New and emerging therapies for sepsis // Ann. Pharmacother.– 2002.– Vol. 36, No 4.– S. 648-654.
  14. Hйbert P. C. D. Cook J. G. Wells Marshall J. The design of randomized in clinical trials critically ill patients // Chest.– 2002.– Vol. 121.– P. 1290-1300.
  15. Kanji S. Devlin J. W. Piekos K. A. Racine E. Recombinant human activated protein C, drotrecogin alfa (activated): A novel therapy for severe sepsis // Pharmacotherapy.-2001.– Vol. 21, No 11.– P. 1389-1402.

Стаття опублікована на сайті http://www.medolina.ru

Читайте також у розділі Доказова медицина:

Короткий опис статті: доказова медицина Доказова медицина і критичні стани Доказова медицина і критичні стани

Джерело: Доказова медицина і критичні стани / Доказова медицина / Медичні статті

Також ви можете прочитати