Доказова медицина і принципи розробки ліків, ПостНаука

16.09.2015

Доказова медицина та принципи розробки ліків

epSos .de

Але чи можна так? — ставити питання про право лікаря лікувати? Якщо думати так, якщо сумніватися в кожному науково-прийнятому сьогодні методі, не буде він пізніше зганьбили або відкинуть,- тоді можна чорт знає до чого дійти! Адже смертні випадки описані навіть від аспірину: прийняв людина свій перший в житті аспірин і помер. Тоді лікувати взагалі не можна! Тоді взагалі не можна приносити повсякденних благ.

Олександр Солженіцин. «Раковий корпус»

Доказова медицина — це нова концепція медицини, яка заснована на тому, що прийняття конкретних рішень щодо лікування хворого повинно базуватися на чітких доказах ефективності і безпеки існуючих методів лікування, отриманих у ході клінічних досліджень. Сьогодні доказова медицина служить мотором вдосконалення клінічної практики, на Заході вона впроваджена у всі сфери медичної діяльності – від принципів спілкування з пацієнтами до стратегій діагностики і власне лікування.

Одним з основоположників доказової медицини був професор тепер Арчі, який ще в середині XX століття задумався про те, наскільки насправді ефективні відомі на той час методи лікування інфекційних захворювань. Справа в тому, що, коли ми даємо пацієнту якісь ліки і йому стає краще, це не завжди пов’язано з дією ліків per se. Приблизно в третині випадків його ефект визначається «чудодійну» силу плацебо. Плацебо, до речі, завжди широко використовувалося в медицині, так великий терапевт Мудров використовував «золотий», «срібний» і «простий» порошки – хоч і містять крейда, але дуже дієві. По суті, одним із сучасних видів плацебо-терапії служить гомеопатія*. Але звичайно, що пройшли перевірку в ході серйозних досліджень лікарські препарати діють значно ефективніше.

Методологія доказової медицини ґрунтується на проведенні клінічних досліджень, які будуються за певним дизайну. Одним з ключових принципів доказової медицини служить «подвійний сліпий метод». Пацієнт підписує інформовану згоду, в якому зазначено, що він може отримати або ліки, або плацебо, і лікуючий лікар теж не знає, в яку групу буде рандомизирован кожен з включених в дослідження хворих. При цьому насправді в ролі плацебо часто виступає не «пустушка», а загальноприйнятий метод лікування, з яким порівнюється новий. Етичний комітет ніколи не допустить використання цього «порожнього» плацебо в тому випадку, коли лікування хвороби вже розроблено.

Карти відкриваються тільки після того, як хворі в обох групах пройшли повний курс лікування. На наступному етапі відбувається статистична обробка. І тільки за допомогою застосування чітких статистичних критеріїв та аналізу великого числа спостережень можна довести, що новий препарат ефективно. Цікаво, що широко застосовуваний для того, щоб визначити, чи діє ліки, критерій Стюдента був придуманий Вільямом Гроссетом, дбали про те, як не переборщити з дріжджами на відомій пивоварні «Гіннес». Інший критерій був запропонований Фішером, хто задумався над тим, скільки чашок чаю з молоком треба протестувати, щоб дізнатися, чи не обманює його леді, уверяющая у світській бесіді, що вона вміє відрізняти, що перше налили в чашку — молоко або чай. Що б подумали ці математики, дізнайся, що їх критерії згодом будуть використовуватися при вирішенні питань життя і смерті?

Методологія доказової медицини часто критикується з самих різних позицій, однак у нас немає ніякого іншого інструменту для оцінки реальної ефективності і безпеки лікування .

А тепер розглянемо ситуацію з точки зору людини, яка прийшла в аптеку за безрецептурних препаратом. Як йому відрізнити препарати, які пройшли такі клінічні дослідження? Тут треба враховувати наступне.

Сьогодні фармакологія йде двома шляхами: перший шлях — це випуск так званихбіологічно активних добавок,, які не проходять клінічні дослідження, і, як правило, більшість з них не працює. Як практикуючому лікарю, мені важко відповісти, чому вони знаходяться в аптеці. Конкретний приклад — це створені з благими цілями полівітаміни. Одна з центральних догм сучасної медицини полягає в тому, що якщо в організмі чогось дуже важливого не вистачає і ви приносите ззовні, далеко не завжди це може підвищити рівень здоров’я.

Маса досліджень, які були опубліковані в авторитетних журналах (таких як Circulation, New England Journal Of Medicine тощо), показали, що тривале застосування полівітамінів не тільки не приводить до поліпшення прогнозу для життя, але, ймовірно, і пов’язано із зростанням ризику розвитку інфарктів і деяких видів онкологічних захворювань (зокрема раку легень). Але люди з незрозумілих багатьом лікарям причин продовжують їх купувати. Тут проявляється черговий пародокс медицина – якщо ви суб’єктивно відчуваєте себе краще «від ліки» (як від полівітамінів – «свіже»), це зовсім не означає, що ліки реально покращує якісь параметри в організмі і, тим більше, що ви, в підсумку, запобіжите розвиток хвороби.

І друга дорога — це виробництво великими фармацевтичними компаніями лікарських препаратів, розроблених серйозними науковими колективами. Вони ліцензуються на різних рівнях і проходять серйозні клінічні дослідження. Про те, яким з них можна довіряти, повинен знати ваш лікуючий лікар: дані про реальну ефективність практично кожної «таблетки» можна знайти в спеціалізованих медичних пошукових системах.

Отже, прийшовши в аптеку, ви бачите безліч препаратів, і вам може здаватися, що ними можна вилікувати більшість захворювань. Цікаво, що насправді останнім часом було створено не так багато дійсно ефективних лікарських засобів. Для того щоб ефективний препарат почали розробляти, повинно бути поєднання кількох факторів:

— соціальна значимість захворювання;

— відомі молекулярні механізми його розвитку;

— матеріальні можливості по створенню ліків, включаючи відповідні біологічні моделі і методики синтезу, які можна використовувати в промисловому масштабі.

Слід розуміти, що навіть дуже ефективний препарат не буде просуватися, якщо не знайде зручною лікарської форми. Apo А1 Milano – пептидний препарат, всього кілька внутрішньовенних ін’єкцій якого здатні достовірно зменшити розмір атеросклеротичних бляшок в коронарних артеріях (за даними високоточного внутрішньосудинного ультразвукового дослідження). Подібного ефекту можна досягти беручи стандартні гіполіпідемічні препарати довгі роки і у високих дозах. Це ліки, ймовірно, не виходить на ринок не тільки з-за високої вартості, але і з-за відсутності можливості зробити форму для застосування per os. Інші яскраві приклади — иммунолипосомы і дендритоклеточные вакцини проти пухлинних антигенів, які вкрай складні у виробництві або практичному застосуванні.

Є кілька концепцій створення лікарських препаратів. Перше — це розробка так званого індивідуалізованого або персоналізованого лікування. Розглянемо цей процес на найбільш яскравому прикладі орфа препаратів. ексклюзивних засобів для лікування рідкісних захворювань. Їх починають створювати, або коли вчений раптом розуміє, що біохімічний або генетичний дефект, з яким пов’язана хвороба, досить просто компенсувати, або коли страждання малочисельної групи пацієнтів занадто сильні, що спонукає їх близьких або співчуваючих вкладати в розробку лікування кошти, які навряд чи коли-небудь принесуть дивіденди, але збережуть життя. Після цього збирається група дослідників, і вони розробляють прицільне ліки, що б’є точно за однією-єдиною мішені. Як правило, це або синтез речовини, яка замінює щось своє в організмі хворого, або створення молекули, яка взаємодіє з ураженим рецептором, що визначає перебіг захворювання. Якщо хвороба реалізується через безліч механізмів, як у випадку, наприклад, хвороб серця, орфанное придумати ліки практично неможливо.

Після визначення мішені відбувається пошук тих сполук, які зв’язуються з необхідним рецептором, або розробляється молекула, що заміщає щось відсутнє в організмі, і система її доставки. Частина даних процесів моделюється на комп’ютері, надалі хіміки здійснюють спрямований синтез, і після цього на певних моделях тестується спорідненість молекули до цікавить нас рецептора. Потім визначається, чи може вона працювати на клітинному рівні і на біологічних моделях (якими зазвичай служать гризуни). Ефект від застосування орфа препаратів можна побачити досить швидко. Ми можемо розглянути це на прикладі спадкових захворювань малюків, пов’язаних з нестачею деяких ензимів у печінці. Якщо ми даємо такий препарат дитині, яка б без нього загинув у 100% випадків, і малюк виживає, — це і є абсолютне доказ ефективності. Такі ліки створені і для лікування рідкісних видів раку, хвороб крові і розсіяного склерозу.

Принципово інша ситуація складається при лікуванні хронічних хвороб, таких як артеріальна гіпертензія, серцева недостатність. цукровий діабет, хронічна обструктивна хвороба легенів. Такі кошти приймаються протягом десятиліть, і їх вплив на смертність досить важко відстежити. Основна складність полягає в тому, що, коли дослідник тримає в руках молекулу, яка чудово працює на якійсь моделі і навіть у декількох хворих, винятково складно зрозуміти, чи спрацює вона через 10 років на іншій популяції пацієнтів. І коли вчені вивчають цю молекулу, яка, наприклад, знижує рівень глюкози в крові у хворих цукровим діабетом, вони зазвичай зацікавлені в тому, щоб отримувати фінансування для продовження своїх досліджень.

Ще одна загроза таїться в видоспецифичности препаратів. Останнім часом було створено чимало молекул, що «працюють» тільки у гризунів, але не в кроликів, свиней і собак. Отримання коштів для продовження досліджень, свідомо знаючи, що препарат не буде ефективний при лікуванні людей, веде медичну науку в глухий кут.

Спробувати відкрити щось дійсно нове — великий ризик для наукового колективу, адже в разі невдачі він може буквально вилетіти з академічної обойми. Так наука сьогодні стає кон’юнктурною. Якщо дослідник в Америці раптом розуміє, що він може зробити інакше, може зробити молекулу, яка буде працювати, діяти на інше ланка молекулярного каскаду, то часто його облягають, тому що він повинен працювати чітко в тій колії, у якій багато років працює лабораторія. Пріоритет найчастіше віддається роботі з вибивання грантів, без яких колектив просто не виживе. І якщо лабораторія виходить за рамки своєї сфери досліджень, як правило, дуже вузькою, то грант можуть не виділити. Саме тому інноваційні ідеї часто гинуть.

Розроблені і показали ефективність «в пробірці» молекули виходять на доклінічні випробування, потім проходять першу фазу, зокрема, на здорових добровольцях. Оригінальні молекули зазвичай розробляються малими колективами дослідників, але права на них належать не вченим і лікарям, а зовсім іншим особам, для яких основною метою часто служить продаж перспективною молекули великої фармацевтичній фірмі якомога дорожче. Навіть на Заході академічний коло дуже вузьке, тому гідності молекули можуть бути прикрашені і приправлені позитивними відгуками, у зв’язку з чим великі компанії ризикують придбати «кота в мішку». Невдале ліки обов’язково «провалиться» на вирішальній, третій, фазі клінічних випробувань, які проводяться на тисячах хворих і очолюються незаперечними лідерами наукової думки. Так, препарат, який відмінно знижує глюкозу в крові, може не запобігати при цьому розвиток фатальних ускладнень цукрового діабету в порівнянні з використовується з середини XX століття метоформином. В останні кілька років велика кількість «інноваційних» ліків, удосталь зустрічаються на полицях аптек, не показало в клінічних дослідженнях статистично значущого переваги над плацебо або з традиційним лікуванням.

Включення принципів доказова медицина в кістяк протоколів проведення клінічних досліджень дозволило різко підвищити безпеку лікарських препаратів у віддаленому періоді. В якості ілюстрації можна привести антиаритмічні препарати групи Ic. Ці засоби чудово переносяться хворими і прибирають самі тяжкі порушення ритму. Якість життя пацієнтів, які приймають ці препарати, підвищується. Тому раптові смерті хворих, які приймають антіарітмікі класу Ic, лікарі пов’язували з аритмією, з приводу якої хворі отримували лікування. І до завершення великих досліджень здавалося, що ці кошти ідеальні. Але статистичний аналіз показав різке зростання смертності, асоційованої з тривалим застосуванням досліджуваних антиаритмічних засобів у окремих категорій пацієнтів. Жоден інший метод, крім заслепленного наукового, не дозволив би визначити причину раптової смерті хворих, які отримують від лікування полегшення симптоматики.

Що стосується «небезпечних» антіарітміков, то їх не стали скидати з рахунків, а глибше вивчили і згодом знайшли такі ситуації, коли ці препарати можуть бути корисні і безпечні (зокрема, при кардиоверсии).

Доказовій медицині сьогодні протиставляється такий підхід як talented medical care. тобто точно підібране, индвидуализированное лікування «не за рекомендаціями». У деяких дослідженнях було показано, що при деяких хворобах одержують talented medical care пацієнти живуть трохи довше, ніж ті, які отримували терапію строго за клінічними рекомендаціями. В наших реаліях даний підхід може бути винятково небезпечним з огляду на те, що сьогодні в Росії лише одиниці фахівців мають відповідний для проведення talented medical car e рівень знань і досвіду. На жаль, поширене сьогодні лікування на підставі «власного багаторічного досвіду» не має нічого спільного з індивідуалізованим лікуванням. Яким би висококласним фахівцем не був лікар, він стикається з певним контингентом хворих і відточує обмежений набір методів. Навіть дуже добре володіючи методикою лікування А, лікар повинен критично переглядати стратегію лікування після публікації даних великого дослідження, в якому чітко показано, що методика Б значно перевершує А по ефективності і безпеки.

Сьогодні одні з найбільш затребуваних фахівців у сфері розробки лікарських препаратів – це ті, хто займається так званою translational medicine. тобто люди, які, побачивши перші фази випробувань, можуть передбачити долю ліки і запропонувати для прояснення співвідношення ризиків і користі нові експерименти (по можливості, без залучення хворих!). Але таких фахівців, особливо незаангажованих, дуже мало. Саме із-за помилок фахівців зtranslational medicine або тому, що вони просто не були залучені, найчастіше тільки на завершальній третьої фази клінічних випробувань виявляється, що препарат, який показував чудові результати на перших етапах, — в реальності «не працює». Фармацевтична компанія, витративши на дослідження багато років і десятки мільйонів доларів, лише на останньому рубежі розуміє, що препарат не можна використовувати. І тому ті препарати, які все-таки вдалося вивести на ринок, коштують так дорого — за рахунок їх продажу треба покрити збитки «казино створення нових молекул».

Один з найбільш важливих аспектів тут – це, звичайно, питання гуманізму: розробляючи нові лікарські препарати, дослідники повинні «тримати в голові» клінічну картину конкретного захворювання або образи страждають їм людей. А в разі соціально значущих захворювань вже на перших етапах створення думати про те, як зробити лікування доступним широким верствам населення.

Питання, як гармонізувати дану систему і зробити ефективне ліки більш доступними, — виключно складний. Перше — це пошук нових підходів і нових молекулярних «мішеней». Але проблема полягає в тому, що нові високоефективні молекули часто створюються невеликими колективами, і зрозуміти, хто з них насправді заслуговує уваги, вкрай складно: надто багато пройдисвітів. Нарешті, у світі сьогодні дуже мало експертів, які можуть відокремити зерна від плевел. Пошук серед цих невеликих колективів тих, які виробляють реально інноваційний, ефективний продукт, — це зараз ключова, основна задача. Важливо не помилитись вже в самому початку шляху.

* — Ефективність гомеопатичних препаратів на сьогоднішній день не доведена ні в одному плацебо-контрольованому рандомізованому дослідженні. Досліднику, який зуміє науково довести її ефективність фондом Джеймса Ренді буде вручена премія в $1 млн

http://en.wikipedia.org/wiki/Translational_medicine

http://www.cochrane.org/

Finniss D. G. Kaptchuk T. J. Miller F. Benedetti F. Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects. Lancet. 2010; 375: 686-695.

Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS (January 1996). «Evidence based medicine: what it is and what it isn’t». BMJ 312 (7023): 71-2.

Рецепты из «поваренной книги» клинических исследований

Короткий опис статті: доказова медицина Доказова медицина та принципи розробки ліків — журнал — ПостНаука Доказова медицина та принципи розробки ліків, журнал, ПостНаука

Джерело: Доказова медицина та принципи розробки ліків — ПостНаука

Також ви можете прочитати